謝飛赴皖南將劉少奇的信順利送達項英后，便留在了蘇南，她之后英勇奮戰在抗戰一線，成為了令敵寇聞風喪膽的謝團長，直至抗戰勝利，謝飛又轉戰山東、東北，一生再未結婚。

八路軍與新四軍在江蘇鹽城會師。1940年11月，華中指揮部發起曹甸戰役，由于新四軍、八路軍首次配合作戰，協同不夠，又缺乏水網地區攻堅作戰經驗，以致屢攻未克，傷亡嚴重，只得在18天后撤出戰斗。劉少奇痛心不已，戰后總結時做出了自我批評，認為是自己對皖東危機認識不足，急促下決心導致戰爭失利，他寫下了“堅持真理 修正錯誤”八字，這也成為了他今后做事的準則。他致電中央，建議徹底解決蘇北問題，重新做出部署。毛澤東贊同劉少奇的戰略布曙，他也認為華中的戰局是長期的慢性的，蘇北的部隊整訓過后要以主力一部迅速增援皖東，皖南的新四軍軍部也要迅速北上，做為堅持皖東的核心。

小鐘晚上回到了華中新四軍總指揮部，劉少奇得知項英還未作出決斷，心急如焚。

1941年1月，皖南事變爆發，奉蔣介石之命北進的新四軍軍部及其所屬皖南部隊，在安徽涇縣茂林地區，突遭國民黨軍隊7個師約8萬人的包圍伏擊。除2000余人分散突出重圍，一部分被俘，其余大部分壯烈犧牲，葉挺軍長被無理扣押。形勢危急，劉少奇向中央致電，匯報江南軍部已彈盡糧絕，請求中央向重慶嚴重交涉，建議山東部隊包圍國民黨省主席沈鴻烈，蘇北部隊包圍韓德勤，以與國民黨交換，毛澤東同意劉少奇建議，限十日內準備完畢待命。

毛澤東回電：在政治和軍事上對國民黨以不怕決裂的態度發動猛烈反擊。收到中央指示后，同志們都眼巴巴地盼著劉少奇下令給死難的戰士們報仇，劉少奇卻只悶著頭抽煙一言不發。晚上，小鐘悄悄告訴劉少奇，有人說他一貫右傾，這個時候遲遲不下令是老毛病又犯了。劉少奇解釋現在日本鬼子占領了大半個中國，不能在這時候全面內戰，他立即給中央發報：中央的指示使同志們義憤之余強烈贊同立即反攻，但他根據各方面情況，建議：第一，國民黨尚未向日本投降，仍在抗戰，我黨不宜借皖南事變與國民黨決裂。二，華中地區我黨占領區域較大，兵為不夠，與日偽匪的斗爭激烈，以華中來看，集中兵力鞏固現有根據地，對我方有利。劉少奇建議全國實行政治上大反攻，軍事上以穩健為主。蔣介石下令取消新四軍番號，他提議重建新四軍的軍部，并建議任陳毅為代理軍長。劉少奇的提議獲得中央全票通過。中央任命劉少奇為新四軍政委。毛澤東以中央軍委的名義發電，將隴海以南的八路軍和新四軍全部整合起來。

重慶，曾與劉少奇有過交往的桑伯良現在國民黨戴笠手下任職，他向蔣介石匯報劉少奇近期因壓力過大致身體損耗嚴重生病了。另一邊在延安的毛澤東也擔憂劉少奇的身體，他清楚華中是好容易才建立起來的一整片根據地，但現在形勢嚴峻，不能有一絲疏忽。

1941年6月，德國挑起蘇俄戰爭，日本為配合德國，積極謀劃開辟太平洋戰場，并企圖把中國變成所謂的后方基地，加緊對中國的侵略，在國民黨和日軍的夾擊和封鎖下，中共領導的敵后根據地進入了空前困難的時期。

駐泰州的國民黨游擊副總指揮李長江率一萬余人公開投敵，日軍為策應李長江，分別由幾個方向出動企圖捕捉新四軍主力，并近窺鹽城。賴參謀長計劃蘇北和蘇中部隊默契配合，使敵軍得南失北，得北失南，劉少奇稱贊這個戰略設想極妙，日軍兵力有限，而且蔣介石軍隊現在是降兵如潮，他鼓勵將士們打一場漂亮伏，以勝利來阻止蔣介石投降的危機。

鹽城阜寧的反掃蕩在劉少奇和陳毅的領導下大獲全勝，打得敵人顧此失彼，毛澤東高度肯定了劉少奇用兩年多時間發展華中的目標基本達成。

1941年9月-10月，中國共產黨政治局會議在延安召開，這次會議上繼土地改革后劉少奇的歷史功過成了一個鮮明的話題。毛澤東在會議總結報告中多次援引劉少奇領導白區的正確觀點，并批判左傾冒險 主義對劉少奇的責難，并指出，中國革命有兩個方面軍，蘇區是一個方面軍，劉少奇就是黨在白區工作的正確路線代表，這有白區當時的直接事實和左傾機會主義路線執行的全部結果為之證明。此時已是黨內擁戴、國際共產主義認可的中國共產黨領袖毛澤東，開始考慮劉少奇工作安排。

劉少奇在蘇北阜寧汪朱集村收到中央來電和毛澤東親筆信，讓他立即回延安休養。他的華中局書記和政治局委員的職務由饒瀨石代理。